苏州大学药学院（对研发自主创新药有重要意义）

苏州大学神经科学研究所程坚教授和药学院贾佳教授课题组经过多年合作研究，发现介导气体信号分子硫化氢药理作用的特异性分子靶点。近日，相关研究结果以"SQR mediates therapeutic effects of H2S by targeting mitochondrial electron flow to induce mitochondrial uncoupling"为题在Science Advances上发表。论文受国家自然科学基金项目资助，通讯作者为贾佳教授和程坚教授，贾佳和研究生王子闯、张敏洁为共同第一作者。

南京大学华子春教授、苏州大学秦樾教授和苏大附二院曹拥军教授对论文亦做出了重要贡献。

硫化氢和一氧化氮、一氧化碳被认为是气体信号分子。上世纪末，对一氧化氮信号通路分子靶点和机制的研究，最终促成药物"伟哥"的发现。硫化氢不仅具有广泛和重要生理功能，被认为和癌症、唐氏综合征等疾病密切相关，而且硫化氢对多种疾病表现出治疗作用。但硫化氢通过何种机制或途径产生如此众多和重要的生理及药理作用，一直是未解难题。特别是硫化氢对细胞呼吸链线粒体复合物IV具有很强的抑制作用。而决定硫化氢治疗作用能否向临床转化的关键是：硫化氢发挥治疗作用的分子靶点和机制能否与上述毒性机制相区分。SQR是启动硫化氢氧化代谢第一步的关键酶，其功能是将硫化氢氧化为过硫化物。由于SQR启动了硫化氢的不可逆氧化代谢，所以长期以来SQR一直被认为抑制硫化氢信号传导。

经过5年多的合作研究，程坚和贾佳课题组意外发现：SQR是介导内源性和缓释硫化氢胞内信号传导的关键酶。内源和缓释供体释放的硫化氢被SQR氧化后驱动电子在线粒体复合物I水平的反向传递，从而导致线粒体氧自由基的产生。线粒体氧自由基进而通过激活解偶联蛋白导致硫化氢的胞内信号传导，如下游AMPK的激活。特别值得指出的是：内源性硫化氢和特定缓释硫化氢供体仅特异性地通过SQR启动胞内信号传导，而不抑制线粒体复合物IV。该研究还首次制备了SQR条件性敲除小鼠，并利用脑出血模型表明SQR是硫化氢发挥药理作用的特异性分子开关。

这一研究表明SQR实际上发挥了硫化氢受体的功能：即SQR通过对硫化氢的氧化代谢启动了硫化氢的特异性胞内信号传导。该研究还首次表明SQR是导致线粒体解偶联的分子新靶点。线粒体解偶联剂对多种疾病，如心脑血管疾病、代谢综合征及炎症等相关疾病具有治疗作用。因此，该研究对研发自主创新药具有重要意义。以SQR作为首创的药物靶标开发新型线粒体解偶联剂的技术已申报国家发明专利。目前课题组正致力于以SQR为靶点合作开展新药研发。

程坚

苏州大学教授，博士生导师，研究方向：脑缺血保护及修复机制，脑缺血新药设计及开发，小胶质细胞对脑卒中的作用及调控机制。

近5年，程坚教授主持了国家自然科学基金项目4项、医药生物技术国家重点实验室基金1项；发表SCI论文40余篇；作为第一发明人获得药物专利授权3项；担任Stroke, Neurobiology of Disease, Experimental Neurology, Neuroscience 等国际SCI期刊的同行评审专家。

贾佳

苏州大学药学院教授，研究方向：脑血管病损伤及修复机制研究。

近年来，贾佳教授主持了国家自然科学青年基金（81100918）：巨噬细胞选择性活化对缺血性卒中后神经再生的影响；国家自然科学基金面上项目（81371278）：硫化氢诱导小胶质细胞M2极化促进脑缺血后血管新生的机制研究；国家自然科学基金面上项目（81571124）：硫化氢氧化代谢促进脑出血后血肿清除的新机制。（数据截至2018年11月）

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本文素材来源：苏州大学新闻网，苏州大学神经科学研究所官网，苏州大学药学院官网