沈阳治疗疱疹华大专业（肝癌）

科技君早前推荐了《肝癌、宫颈癌、关节炎、糖尿病~~都和它脱不了关系！ （上）》，从发病机制的角度去解释MHC与疾病的关系，不少读者后台留言“太实用了”，因为省掉了自己找文献的时间！喏，这是下篇，收好了！

三、MHC与感染类疾病

病毒感染会引发机体的免疫反应，因此很多研究从MHC角度分析感染类疾病。

HIV

瑞士科学家对6,315个HIV个体的数据进行分析，发现与HIV感染最相关的区域位于HLA I类基因，这些区域编码的氨基酸是与抗原结合groove有关[1]。

带状疱疹病毒

带状疱疹病毒感染后，有的人可能会产生持续几个月甚至几年的神经痛并发症（PHN），研究人员通过HLA分型，发现HLA-A*33和HLA-B*44在PHN病人中显著富集，而HLA-A*02和HLA-B*40在PHN病人中缺失，功能分析发现这些位点与水痘-疱疹病毒抗原肽结合的亲和力相关[2]。

金黄色葡萄球菌

不同个体对金黄色葡萄球菌易感性不一样，研究人员对4,701个病毒感染的病人和45,344个对照样品进行GWAS分析，发现HLA-DRA和HLA-DRB1基因与病毒易感性有关[3]。

乙肝病毒

中国研究人员对慢性乙肝患者进行GWAS分析，发现HLA-DPB1（position 84-87）和HLA-DRB1（position 71）与乙肝病毒感染强相关，这些区域与抗原结合groove有关，而HLA-C（position 15）影响了信号肽，这四个位点解释了6%的乙肝病毒感染的表型差异[4]。

四、MHC与过敏症

氨苯砜过敏

新英格兰杂志2013年的一篇研究是寻找药物过敏的biomarker，氨苯砜是一种治疗传染病和炎症的药物，但有的人群会对该药物产生过敏反应，严重的会导致死亡。研究人员对39例氨苯砜超敏症患者和833个对照样品，进行GWAS分析，得到的显著SNP位点，在二期31个超敏症患者和1,089个对照样品中进行扩大样品验证，同时对37个超敏症患者和201个对照样品进行HLA-B和HLA-C测序和分型分析，结果显示HLA-B*13:01与氨苯砜超敏症显著相关，并且该位点型别可作为预测超敏症的biomarker，具有85.5%的灵敏度和85.7%的特异性，但该位点型别主要集中在亚洲人群中，在欧洲和非洲人群中缺失[5]。

三氯乙烯过敏

中国疾控中心与华大基因合作对三氯乙烯过敏症进行分析，选取174个过敏症患者和1,761个对照样品进行GWAS分析，发现57个SNP位点与过敏症显著相关，其中rs2857281（MICA基因）和rs2523557（HLA-B与MICA之间）两个位点可以解释20.9%的疾病方差，这两个位点用于过敏症预测的准确率可达到80.73%，灵敏度达74%，特异性85%[6]。

五、MHC与精神类疾病

从上世纪90年代，精神类疾病与免疫失调之间的关系就受到科学家的关注。

精神分裂症

多项研究表明MHC与精神分裂症相关，例如国际精神分裂症研究组2009年对3,322个欧洲精神分裂症患者和3,587个正常对照进行GWAS分析，发现MHC区域有精神分裂症相关[7]。精神病基因研究组对36,989个精神分裂症患者和113,075个正常人进行GWAS分析，发现108个与疾病相关的位点，其中83个是未被报道过的。分析发现，显著关联的位点与脑部基因表达有关，另外一部分位点是与免疫相关功能的基因表达有关，说明精神分裂症与免疫系统之间存在相关性[8]。另外，英国研究人员对1,606个精神分裂症患者和1,794个对照样品进行GWAS分析，对其中108个显著的SNP位点进行扩大样品验证（13,195个病人和31,021个对照），发现HLA-C*01:02与疾病的相关性最显著[9]。哈佛医学院2016年的研究发现HLA III类基因中的C4基因与精神分裂症有关，C4基因有两种亚型C4A和C4B，这两个基因在结构和表达方面的变化，会影响到神经元突触、树突、轴突和细胞本体。小鼠模型中发现，C4蛋白介导突触消除，而精神分裂症患者存在突触减少的表型，这也许解释了C4蛋白在患病过程中起的作用[10]。

六、MHC与其他类疾病

特发性贲门失弛缓症

特发性贲门失弛缓症（Idiopathic achalasia）是由于肌间神经丛中神经元缺失导致的食管下括约肌无法松弛，研究人员对1,068个患者和4,242个正常对照进行GWAS分析，发现HLA-DQB1与患病风险显著相关[11]。

复发性流产

复发性流产与乳糜泻有显著的相关性，因此研究人员从MHC角度对复发性流产进行分析。选取了97例复发流产患者（>3次自发性流产）和55例正常对照（至少2次足月生产），结果发现HLA-DQ2/DQ8单体型在流产患者中的占比差异显著（52.6% vs 23.6%; p<0.01）[12]。

[1] Mclaren P J, Coulonges C, Bartha I, et al. Polymorphisms of large effect explain the majority of the host genetic contribution to variation of HIV-1 virus load[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2015, 112(47):14658-63.

[2] Meysman P, Ogunjimi B, Naulaerts S, et al. Varicella-Zoster Virus-Derived Major Histocompatibility Complex Class I-Restricted Peptide Affinity Is a Determining Factor in the HLA Risk Profile for the Development of Postherpetic Neuralgia[J]. Journal of Virology, 2015, 89(2):962-969.

[3] DeLorenze GN, Nelson CL, Scott WK, et al. Polymorphisms in HLA Class II Genes Are Associated With Susceptibility to Staphylococcus aureus Infection in a White Population[J]. J Infect Dis. 2016, 213(5):816-23.

[4] Meng Z, Dai J, Cheng W, et al. Fine mapping the MHC region identified four independent variants modifying susceptibility to chronic hepatitis B in Han Chinese[J]. Human Molecular Genetics, 2016(May).

[5] Zhang F R, Liu H, Irwanto A, et al. HLA-B*13:01 and the dapsone hypersensitivity syndrome.[J]. New England Journal of Medicine, 2013, 369(17):1620-8.

[6] Dai Y, Chen Y, Huang H, et al. Performance of genetic risk factors in prediction of trichloroethylene induced hypersensitivity syndrome[J]. Scientific Reports, 2014, 5.

[7] Purcell S M, Wray N R, Stone J L, et al. Common polygenic variation contributes to risk of schizophrenia that overlaps with bipolar disorder[J]. Nature, 2009, 460(7256):748-52.

[8] Consortium S W G O G. Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci[J]. Nature, 2014, 511(7510):421-427.

[9] Irish Schizophrenia Genomics Consortium and the Wellcome Trust Case Control Consortium 2. Genome-wide association study implicates HLA-C*01:02 as a risk factor at the major histocompatibility complex locus in schizophrenia[J]. Biological Psychiatry, 2012, 72(8):620-8.

[10] Sekar A, Bialas A R, De R H, et al. Schizophrenia risk from complex variation of complement component 4.[J]. Nature, 2016, 530.

[11] Gockel I, Becker J, Wouters M M, et al. Common variants in the HLA-DQ region confer susceptibility to idiopathic achalasia.[J]. Nature Genetics, 2014, 46(8):901-4.

[12] D'Ippolito S, Gasbarrini A, Castellani R, et al. Human leukocyte antigen (HLA) DQ2/DQ8 prevalence in recurrent pregnancy loss women.[J]. Autoimmunity Reviews, 2016, 59(5-6):322-328.

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