11 月 19 日的《热心肠日报》，我们解读了 9 篇文献，关注：抗衰老饮食，模拟禁食饮食，饮食结构，热量限制，维生素，炎性小体，新冠，肠屏障。
Science——[47.728]
① 热量限制（CR）、间歇性禁食、模拟禁食饮食、生酮饮食、限时进食、限制蛋白质或必需氨基酸等饮食模式，在动物模型中能延寿、抗衰老；② 这些饮食的作用部分可归因于吃得少（即CR），但CR对寿命的影响与基因型有关；③ 在人类中，这些饮食或能改善健康（如减肥），但尚不清楚是否能抗衰老，需关注个体间的效果差异；④ 其分子机制涉及多个关键因子（如sirtuins、AMPK等）和复杂的调控网络，但最终可能汇聚到一个关键的分子枢纽——抑制mTOR。
【主编评语】
近年来，“抗衰老”饮食的概念开始流行起来。Science最新发表的一篇综述，介绍了“抗衰老”饮食相关研究中的已知和未知，并探讨了这些饮食作用机制中的共通之处，可以当成很好的科普文章来阅读。（@mildbreeze）
【原文信息】
Antiaging diets: Separating fact from fiction
2021-11-19, doi: 10.1126/science.abe7365
Cancer Discovery——[39.397]
① 纳入101名癌症患者，进行标准抗肿瘤治疗+周期性模拟禁食饮食（FMD）；② FMD是安全、可行的，严重不良事件率12.9%、依从性91.8%；③ FMD持续、明显地降低了患者的血糖、胰岛素和IGF-1水平，这些代谢变化在动物中介导了禁食/FMD的抗癌作用；④ FMD减少了外周血中有免疫抑制作用的骨髓细胞和Treg，增加了活化的效应T细胞；⑤ 分析22名乳腺癌患者的肿瘤组织，FMD使肿瘤微环境向抗肿瘤免疫转变，上调细胞毒性/Th1反应和IFN-γ等有益免疫特征。
【主编评语】
在肿瘤小鼠中，周期性禁食或模拟禁食饮食（FMD）通过调节全身代谢和提高抗肿瘤免疫，来强化抗肿瘤治疗。Cancer Discovery最新发表一项临床试验研究，在癌症患者中进行FMD与标准抗肿瘤治疗的联合治疗，证明了这种饮食干预方法具有安全性和可行性，且能重塑患者的代谢和抗肿瘤免疫，为后续开展II/III期临床试验奠定了基础。（@mildbreeze）
【原文信息】
Fasting-mimicking diet is safe and reshapes metabolism and antitumor immunity in cancer patients
2021-11-17, doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0030
Nature Communications——[14.919]
① 中年雄性小鼠分组，进行为期5个月的不同配方的短周期极低热量饮食干预（VLCI）；② 两种VLCI都使小鼠的体脂和瘦体重明显降低，活动能力、血糖调节水平和代谢灵活性均显著提升，这些益处不受饮食结构的影响；③ 然而，禁食期吃标准饲料的VLCI可引起小鼠血清和肝脏代谢组的长期变化，而纯素模拟禁食饮食的VLCI无该效应；④ 若在非禁食期采用高脂喂养，VLCI并不能预防肥胖，也无法产生长效的代谢记忆。
【主编评语】
膳食结构、热量和禁食时间是关于饮食健康非常重要的3个方面。但基于标准饮食（SD）或者纯素模拟禁食饮食（FMD）的极低热量膳食，对机体代谢的影响尚不清楚。本文利用短期（5个月）的极低热量膳食干预（4天少吃，10天正常吃）中年雄鼠，结果发现极低热量膳食在干预期内有益于机体代谢，但是改变膳食模式后，该有益效应也消失，且不同膳食组成的干预带来的影响也有差异。（@Bingbing）
【原文信息】
Diet composition influences the metabolic benefits of short cycles of very low caloric intake
2021-11-09, doi: 10.1038/s41467-021-26654-5
EMBO Molecular Medicine——[12.137]
① 热量限制（CR）和间歇性禁食（IF）等饮食干预及其替代品（CR模拟饮食和模拟药等）有望促进健康、延长寿命；② 在CR和禁食过程中，代谢、转录、蛋白质组和菌群的改变，可能共同增强了机体的抗逆性、细胞和DNA修复、自噬及线粒体功能，从而发挥有益作用，IF的一些健康效应可能独立于CR和减重；③ CR和禁食或能在临床上用于改善肥胖、心血管代谢、炎症、癌症、神经性疾病、衰老、外科手术、调节菌群；④ 但可能对肌肉、骨骼、食欲等有副作用。
【主编评语】
热量限制（CR）作为一种强大而简单的饮食调节方法，已经接近临床应用。CR可以延长模型生物的寿命和健康期，并改善各种疾病。然而，由于心理和社会行为的限制，CR在现实生活中的实施可能具有挑战性。因此，模拟CR的干预措施也被开发出来，包括间歇性禁食、限时进食和宏量营养素调节。然而，必须仔细考虑CR可能产生的副作用及其替代品。EMBO Molecular Medicine近期发表综述，对这些饮食干预的研究进行了总结，讨论了其分子效应及优缺点。（@mildbreeze）
【原文信息】
The ups and downs of caloric restriction and fasting: from molecular effects to clinical application
2021-11-15, doi: 10.15252/emmm.202114418
Obesity Reviews——[9.213]
① 许多证据表明，在肥胖和代谢改变中，一些维生素的血液浓度低于最佳水平甚至不足，而在代谢改变和肥胖人群中观察到的肠道微生物群失调可能参与了宿主的维生素状况的改变；② 在维生素不足或补充的条件下，细菌源维生素生成以及肠道微生物群的组成和功能受到调节，这一证据加强了维生素和肠道微生物群之间的联系；③ 通过均衡饮食，补充维生素，或给予能生成特定维生素和其他代谢产物如短链脂肪酸的益生菌等方法可能改善肥胖者维生素状况。
【主编评语】
近期发表于Obesity Reviews的一篇综述介绍了在肥胖和代谢紊乱中观察到的维生素状况的改变情况，并重点讨论了肠道微生物群产生维生素的潜力，以及维生素缺乏或补充后对此潜力的调节作用，侧重于介绍B族维生素和维生素D。（@陈彬林）
【原文信息】
Gut microbiota and vitamin status in persons with obesity: A key interplay
2021-11-12, doi: 10.1111/obr.13377
EMBO Molecular Medicine——[12.137]
① NLRP1炎性小体诱导IL-18分泌以抑制共生菌群（如产丁酸菌），从而损伤肠道屏障；② 某些致病共生菌激活肠道巨噬细胞中的NLRP3炎性小体，产生IL-1β以恶化肠道炎症；③ 共生菌群无法激活肠道巨噬细胞中的NLRC4炎性小体，致病菌激活NLRC4炎性小体以促进致病菌清除及先天性免疫防御激活；④ NLRP6炎性小体依赖性的IL-18分泌促进抗菌肽表达，以抑制致病共生菌（如粘蛋白降解菌）生长，从而维持肠道屏障，肠道菌群代谢产物牛磺酸可诱导NLRP6表达。
【主编评语】
炎性小体在炎症和细胞死亡中起关键作用，在响应PAMP和DAMP信号后，激活炎症应答及死亡途径。EMBO Molecular Medicine上发表的一篇综述文章，详细介绍了不同的炎性小体（NLRP1、NLRP3、NLRC4、NLRP6、AIM2）与肠道菌群的互作机制，并讨论了炎性小体-菌群互作在IBD等疾病中发挥的作用。（@aluba）
【原文信息】
Interaction between the inflammasome and commensal microorganisms in gastrointestinal health and disease
2021-10-27, doi: 10.15252/emmm.202013452
Trends in Molecular Medicine——[11.951]
① 不同新冠病毒感染及新冠肺炎患者的结局表现出较大的个体差异；② 肠道菌群组成及功能与多种新冠肺炎严重结局的重要风险因素相关，包括宿主的炎症状态、年龄、性别等；③ 肠道菌群可通过调节宿主的炎症状态及内分泌功能，从而改变新冠病毒感染的易感性；④ 肠道菌群可通过诱导抗炎或抑炎细胞因子，或通过细菌产物（LPS等）的易位，影响新冠病毒感染后的炎症应答。
【主编评语】
Trends in Molecular Medicine上发表的一篇Opinion，讨论了肠道菌群如何通过调节宿主的炎症状态，从而影响新冠病毒感染的易感性及新冠肺炎的结局。（@aluba）
【原文信息】
The gut microbiome as a biomarker of differential susceptibility to SARS-CoV-2
2021-10-05, doi: 10.1016/j.molmed.2021.09.009
EMBO Journal——[11.598]
① 革兰氏阴性细菌外膜囊泡（OMV）在肠上皮细胞中释放LPS下调E-钙粘蛋白，损坏肠上皮屏障，SNX10参与该过程；② OMV在人肠上皮细胞中通过SNX10促进caspase-5和PIKfyve向早期内体膜募集，促进LPS释放；③ 胞内LPS激活caspase-5，导致Lyn磷酸化，进而促进Snail/Slug核定位，下调E-钙粘蛋白表达，敲除SNX10抑制该反应；④ 敲除SNX10或使用抑制剂DC-SX029可以阻止LPS释放、caspase-5激活及下游信号传导，逆转肠道屏障功能障碍，改善小鼠结肠炎。
【主编评语】
复旦大学的沈晓燕、南京中医药大学第一临床医学院的沈卫星和澳门科技大学的周华作为共同通讯作者，在EMBO Journal发表文章，发现分选连接蛋白10（SNX10）通过PIKfyve-caspase-5-Lyn-Snail/Slug-E-cadherin信号轴，介导革兰氏阴性菌诱导的肠上皮屏障功能障碍。在小鼠结肠炎模型中，SNX10的敲除或化学抑制可恢复肠上皮屏障功能。该研究提示，靶向SNX10可能是恢复肠上皮屏障功能的一种新的治疗方法，有望成为IBD治疗的策略。（@爱的抉择）
【原文信息】
SNX10-mediated LPS sensing causes intestinal barrier dysfunction via a caspase-5-dependent signaling cascade
2021-11-08, doi: 10.15252/embj.2021108080
Aging Cell——[9.304]
① S3QELs结合线粒体电子传递链复合体III外的泛醌位点（site IIIQo），抑制其超氧化物生成，而不影响电子流及氧化磷酸化；② 在高营养饮食喂食的果蝇中，摄入三种不同的S3QELs可改善肠道通透性，减少肠道上皮细胞凋亡，并延长寿命；③ RNAi沉默果蝇肠道上皮的Hif-1α，可抑制S3QELs的作用，而过表达Hif- 1α可增强S3QELs的作用；④ 在高脂饮食喂食的小鼠中，饲喂S3QELs也可以防止由饮食引起的肠道通透性增加。
【主编评语】
S3QELs是针对IIIQo位点线粒体电子漏的一类小分子抑制剂。Aging Cell上发表的一项最新研究，发现在果蝇及小鼠中，S3QELs可通过稳定Hif-1α，从而抑制饮食诱导的肠道通透性增加。（@aluba）
【原文信息】
S3QELs protect against diet-induced intestinal barrier dysfunction
2021-09-14, doi: 10.1111/acel.13476
感谢本期日报的创作者：mildbreeze，CURE，陈彬林，Emma，aluba，徐硕，Ferryman
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