复旦大学药学院（复旦大学赵伟利团队JMC吡啶季铵盐类BODIPY新型抗菌光敏剂的发现）

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由于抗生素的滥用，多重耐药的细菌和真菌感染对全球公共卫生构成了严重威胁。如果不采取紧急且有效的行动，预计到2050年，抗生素耐药可能会导致每年超过1000万人死亡。在2017年，世界卫生组织发布了首份急需新型抗生素的重点病原体清单，旨在指导和促进新型抗生素的研究与开发。大多数传统抗生素只有一个特定的靶点，病原体对这些常规抗菌药物产生耐药性只是时间问题，因此，设计一种非常规的手段来治疗目前存在的细菌和真菌感染问题具有重要意义。

近日，复旦大学药学院药物化学系赵伟利研究团队通过改变季铵盐的位置及阳离子的取代类型设计和合成了一系列基于1,3.5,7-四甲基BODIPY骨架的新型光敏剂，发现meso位3-甲基吡啶季铵盐取代的化合物3c作为一种新型的光敏剂具有广谱和出色的抗菌活性。该化合物具有良好的光谱性能、较好的水溶性和光稳定性，并且能被微生物快速摄取。

图1. 研究概览

该研究团队发现间位吡啶季铵盐取代化合物3c具有优异的单线态氧产率及抗菌活性，在81 J/cm2的光剂量条件下对金黄色葡萄球菌 (ATCC29213)、大肠杆菌 (ATCC25922)、白色念珠菌 (ATCC14053) 及耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌 (ATCC43300) 的MIC值分别为0.63、1.25、0.63和0.63 μM，实现了对实验中所选取的代表性革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、真菌和耐药菌的均衡光动力杀菌作用。

图2. 光敏剂 (2 μM) 对不同微生物的抑制效率 (光剂量：81 J/cm2)

机制研究表明该光敏剂对微生物的毒性主要通过在光照条件下产生活性氧破坏微生物细胞膜实现。其对四种微生物的抑制活性呈现出明显的浓度依赖及光剂量依赖。采用该光敏剂的水凝胶用于小鼠金黄色葡萄球菌感染部位的治疗时，光动力治疗组伤口愈合迅速，菌落减少明显，而未治疗组愈合及伤口菌落数减少均很缓慢。

图3. 3c光动力治疗对金黄色葡萄球菌感染小鼠伤口的体内抗菌效果

综上所述，该研究团队设计并合成了一系列吡啶季铵盐类新型BODIPY抗菌光敏剂，并研究了阳离子取代基位置及取代类型对此类光敏剂物理性质和光动力抗菌活性的影响。特别地，间位吡啶季铵盐3c由于广谱和优良的抗菌活性，有望被继续研究并发展成一种新型的抗微生物感染替代策略，另外此工作中成功的结构改造也为进一步探索新的BODIPY类抗菌光敏剂提供了指导。

该成果近期发表在国际药物化学顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry 上，复旦大学药学院赵伟利研究员、董肖椿副教授和李继扬副教授为本文通讯作者，复旦大学博士研究生林光宇为本文第一作者。

Discovery of Meso-(meta-Pyridinium) BODIPY Photosensitizers: In Vitro and In Vivo Evaluations for Antimicrobial Photodynamic Therapy

Guangyu Lin, Mei Hu, Rong Zhang, Yuanxing Zhu, Kedan Gu, Junping Bai, Jiyang Li*, Xiaochun Dong*, and Weili Zhao*

J. Med. Chem., 2021, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01643

导师介绍

赵伟利

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