2015药品不良反应案例（一例阿德福韦酯引起的肾小管酸中毒的病例分析）

一、案例背景知识简介

阿德福韦酯（ADV）是新一代抗乙型肝炎病毒（HBV ）新药，具有较强的抗HBV作用，适用于治疗有HBV活动复制证据，并伴有血清丙氨酸转氨酶( ALT）或天冬氨酸转氨酶（ AST ）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎（CHB ）患者；对拉米夫定治疗后引起 YMDD 变异耐药的CHB患者和乙型肝炎肝移植患者尤为适用，现广泛应用于临床。

阿德福韦酯很少经肝脏代谢，主要以原形经肾排出，因此具有潜在的肾毒性。由于本药主要作用于近曲小管，影响近曲小管的重吸收功能，致使对磷的重吸收减少，血磷降低和血清肌酐水平升高。本案例就一例长期使用阿德福韦酯引起肾小管酸中毒的病例，探讨该药所引起肾小管酸中毒的临床特征、机制以及救治方法。

二、病例内容简介

患者，男性，56岁，主因全身多处疼痛1年余人院。患者于2020年10月无明显诱因出现全身多处疼痛，多于行走、翻身等活动时出现，呈进行性加重，非游走性，静息时疼痛缓解，未予治疗。2021年8月，患者就诊于当地医院，查血生化示：血钙2.22mmol/ L 、磷0.70mmol/ L 、碱性磷酸酶200IU/ L ，予鲑鱼降钙素（具体用量不详）治疗，并予膝关节腔内注射药物（其体不详）治疗，疼痛无改善。

2021年9月，患者再次就诊，给予补钙、畦鱼降钙索等治疗无效后停药。2021年11月7日，为求进一步诊治人院。

患者既往慢性乙型病毒性肝炎10年，长期口服阿偲福韦酯胶囊10mg日1次”;2型糖尿病12年，目前降糖方案为精蛋日生物合成人胰岛素30R，早18U、晚14U，皮下注射。患者无吸烟、饮酒史，无药物、食物过敏史，家族史无异常。

人院查体：体温：36.9℃，脉搏：87次/分，呼吸：18次/分，血压，150/65mmHg，关节无畸形，双膝关节皮温略偏高，无红、肿、压涌，双下肢轻度水肿。

辅助检查：血钾：3.7mmol/ L ，血钙2.29mmol/ L ，血磷0.68mmol/ L ，碱性磷酸酶236.7U/L ，余无异常。骨密度：骨质疏松。 ECT ：全身多发浓聚区，考虑为代谢性骨病可能性大。

人院诊断：①骨痛原因待查：肿瘤相关性低磷软骨病？甲状旁腺功能亢进症？骨关节炎？②2型糖尿病；③慢性乙型病毒性肝炎。

三、主要治疗经过及典型事件

患者近1年来全身多发骨痛，主要表现为行走痛，呈进行性加重。无明确名饮、多尿，无干燥综合征临床表现（无泪、不能进干食），无明确中药用药史。辅助检查提示：血磷低，尿磷高，血钙正常或偏低，尿钙正常，血钾正常，血pH 偏酸，尿pH正常，尿A/C提示微量蛋白尿，甲状腺功能提示TSH9.613mU/ L、FT4 正常低限， TG-Ab 及 TPO - Ab 阴性，相关免疫指标无明显异常， X 线片提示骨质疏松、老年性骨改变。外院生长抑制素受体示踪剂显像检查未见明显异常，结合 X 线无骨软化典型表现，故可排除肿瘤相关性低磷软骨病。

患者既往慢性乙型病毒性肝炎10年，服用阿德福韦酯抗病毒3年，结合患者临床表现以及辅助检查主要诊断考虑肾小管酸中毒II 型（药物性）。

治疗上，经肝病科会诊后，2021年11月22日停用阿德福韦酯胶囊，改用拉米夫定抗炳毒，并给予补磷、纠酸、补充维生素 D 治疗，2021年11月24日出院，出院后继续给予纠酸、补磷、补充维生素 D 治疗。2021年12月30日患者复查，全身疼痛基本缓解，辅助检查血磷、血钙、磷酸肌酶等均恢复正常，停止补磷。

四、讨论

阿德福韦酯是核苷类病毒反转录抑制剂，在我国主要用于慢性乙型肝炎的治疗，已经广泛用于临床。阿德福韦酯口服后，在体内先转化为阿德福韦，再通过体内细胞激酶作用转化为具有活性的二磷酸阿德福韦，通过竞争脱氧腺苷三磷酸底物以及终止病毒 DNA 链延长来抑制HBV - DNA 聚合酶或转录酶，达到抗病毒的作用。

轻度肾损害（肌酐清除率≥50ml/ min ）对阿德福韦酯的代谢影不大。中度和重度肾损害患者（肌酐清除率＜50ml/ min ）或肾病末期患者需进行血液透析和调整服约间隔。使用阿德福韦酯出现肾小管病的不良反应，国内外均有报道，长期使用阿德福韦酯常规剂量10mg，每日1次后，出现肾毒性的不良反应，临床表现主要为血清肌酐升高和血磷降低，均通过延长给药间隔后，血磷和血肌酐正常。

关于阿德福韦酯引起肾小管病的机制尚不完全明确，有研究显示人肾脏近曲小管的阴离子转运蛋白-1可以主动摄取阿德福韦酯，使其在肾脏近曲小管有较高的药物浓度，而较高浓度的阿德福韦酯可能会抑制肾脏线粒体DNA的合成，从而导致近曲小管线粒体的 DNA 消耗，线粒体功能明显降低，进而影响肾小管的重吸收和分泌功能，严重时可致肾小管细胞凋亡。

本患者主诉无明显诱因全身多处疼痛1年余，在排除其他疾病的基础上，结合患者用药史及不良反应关联性评价标准，患者骨痛症状是在服药2年后出现的，存在时间相关性；上述文献中提示阿德福韦酯有相关肾小管损伤的报道；患者在停药及给予补磷治疗后，血磷恢复正常且骨痛缓解。因此阿德福韦酯引起本例患者肾小管酸中毒的不良反应判定为很可能。

五、小结

在本例患者的治疗过程中，临床药师查阅了大量文献，在排除其他疾病的同时，确定为药物不良反应。通过本病例的学习和探讨，提示在实际工作中，要重视患者的服药史以及所服药物的不良反应，以免出现误诊，临床药师在临床工作中要留意细节，在药学查房过程中要根据自己的专业特点，为临床提供帮助。