中南大学生命科学学院（中南大学历时7年）

近年来，随着人均寿命的延长，癌症变得越来越普遍，“认识癌症、远离癌症、防治癌症”也成为国民密切关心的健康话题。4月15至21日是第27个全国肿瘤防治宣传周，在宣传周启动仪式上，国家卫生健康委疾控局副局长吴良有表示，党中央、国务院高度重视癌症防治工作，将降低癌症死亡率和提高5年生存率纳入《“健康中国2030”规划纲要》，明确提出实施癌症防治行动。而中南大学作为教育部直属全国重点大学，拥有享誉中外的湘雅医学医疗学科体系群，在防癌抗癌方面也颇有建树——

4月16日，Nature Communications杂志在线以Original Article发表了中南大学生命科学学院罗志勇教授和中南大学湘雅药学院刘苏友副教授研究团队原创抗肿瘤新药发现成果——“Naturally-occurring spinosyn A and its derivatives function as argininosuccinate synthase activator and tumor inhibitor”。该研究成果历经七年，首次发现多杀菌素A(spinosyn A, SPA)及其衍生物LM-2I靶向激活肿瘤低表达抑癌蛋白ASS1活性，降低天冬氨酸，抑制嘧啶从头合成，进而抑制肿瘤的增殖。

值得一提的是，当前全球抗癌药物研发的主要策略是基于促癌蛋白的抑制剂设计与发现，而对抗肿瘤生长的抑癌蛋白激活剂的发现少有报道。因此寻找和发现通过增强抑癌蛋白功能的激活剂是临床抗肿瘤新药发现的新策略与重大需求，也是当前研究的难点。

精氨酸代琥珀酸合成酶（argininosuccinate synthase 1，ASS1）为尿素循环中精氨酸合成的限速酶。新近研究表明，ASS1在多数肿瘤中表达降低，表现为肿瘤抑制因子。ASS1低表达引起抑癌功能降低，与乳腺癌、黑色素瘤、肝细胞癌、前列腺癌等大多数肿瘤的发生及预后不良相关。迄今为止，尚无通过增强ASS1的抑癌功能有效发挥抗肿瘤作用的报道。

LM-2I作为抑癌蛋白ASS1激活剂和肿瘤抑制剂，具有活性高、水溶性好且对哺乳动物毒性低等优点，体内、外抑瘤实验均显示其优良的抗肿瘤活性及安全性，系新结构、新靶点及新机制的原创抗肿瘤新药发现。该研究为ASS1低表达的肿瘤特别是缺乏治疗靶点的三阴性乳腺癌提供了新的候选药物和新的治疗策略。该成果已申请国家发明专利（CN111632061A）及国际发明专利（PCT/CN2021/073695）。

多杀菌素是土壤刺糖多孢菌（Saccharopolyspora spinosa）经过有氧发酵所产生的胞内次级代谢产物，属于大环内酯类抗生素，其主要活性成分为SPA和SPD，哺乳动物的急、慢性毒性实验表明，多杀菌素对哺乳动物的毒性低，且无致癌、致畸、致突变性或神经毒性。该研究发现，SPA体内、外能够显著抑制乳腺癌细胞的生长，特别是恶性程度高、难治性的三阴性乳腺癌。

研究团队以SPA为先导化合物合成了一系列衍生物，筛选发现了水溶性好、活性更高的新衍生物LM-2I。以此为基础，合成了SPA的生物素探针，应用pull-down、LC-MS/MS和蛋白质定点突变等技术，发现并鉴定了SPA及LM-2I直接靶向结合ASS1酶蛋白。其中，SPA和LM-2I中的C13-C14双键和ASS1中的Cys97位点通过迈克尔加成反应共价结合；通过ASS1基因敲低和过表达、裸鼠成瘤实验并结合肿瘤临床样本分析发现：ASS1是乳腺癌的肿瘤抑制因子，其低表达与预后差直接相关；ASS1酶促反应活性、ASS1基因敲除和LC-MS/MS的嘧啶核苷酸类代谢物检测实验发现，SPA和LM-2I可显著提高乳腺癌细胞中ASS1的酶活性，特别对于ASS1低表达的肿瘤如三阴性乳腺癌具有更强的抑瘤活性，主要通过抑制嘧啶合成，进而抑制了肿瘤细胞的增殖。

中南大学罗志勇教授和刘苏友副教授为该论文共同通讯作者，中南大学生命科学学院生物化学与分子生物学专业博士生邹自征和胡息源为本文共同第一作者。上海交通大学医学院夏立副教授及中国科学院昆明动物所陈策实教授参与该研究。

延伸阅读：

罗志勇，中南大学湘雅医学院生命科学学院分子生物学系及医学遗传学国家重点实验室教授、博士生导师，中南大学药用植物资源高效利用与新药发现协同创新中心负责人，肿瘤新药发现与天然产物合成生物学研究组PI。长沙麓谷国家高新区创新领军人才计划人选，湖南省普通高校学科带头人及121人才工程人选，中南大学生物化学与分子生物学学及植物学科带头人之一。长期从事“药用植物次生代谢物合成生物学与抗肿瘤、抗衰老新药发现”研究，开展的“肿瘤新药发现与天然产物合成生物学实”大学科交叉研究，已受到国内外广泛关注。研究成果在天然药物合成生物学规模化制药、肿瘤及衰老相关疾病防治应用有重要产业化前景，获国家发明专利授权18项。在国内外有影响的Int J Cancer, Oncotarget, Scientific Reports，Molecular Biology Reports, Int. J. Mol. Sci.发表SCI等论文60余篇，湖南省自然科学二等奖1项。

刘苏友，1968年10月出生，博士，副教授。2000年6月毕业于华东理工大学化学与制药学院，获工学博士学位。2000.7--2002.5中国科学院上海药物研究所国家新药重点实验室沈竞康教授课题组从事博士后研究；2002.6--2004.4日本国立产业技术综合研究所博士后；2004.5—2006.4，日本国Ciba Specialty Chemicals. K.K研发中心工作。研究方向：药物分子设计合成及结构与活性关系研究，新农药研究与创制，组合化学及有机合成方法研究。获中国科学院王宽城（香港）博士后工作奖励基金（2002年），获教育部提名国家科学技术奖一等奖（题目 芳香杂环及含氟仿生农药的分子设计，化学制备及构效关系，第9 完成人，2003 年）。在J. Org. Chem, J. Fluoro. Chem.等国内外期刊上发表论文多篇。

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